Живий організм здатний «зчитувати» структуру антигену і надалі синтезувати комплементарні йому антитіла
Імуноглобуліни (антитіла) – великі глобулярні білки плазми крові, що виділяються клітинами імунної системи та призначені для нейтралізації патогенів (бактерій, грибів, багатоклітинних паразитів) та вірусів, а також білкових отрут та деяких інших чужорідних речовин. Кожен імуноглобулін розпізнає унікальний елемент патогену, який відсутній у самому організмі, — антиген. Зв’язуючись з антигенами на поверхні патогенів, імуноглобуліни можуть безпосередньо нейтралізувати їх, або залучати інші компоненти імунної системи, такі як система комплементу і фагоцити, щоб знищити чужорідні клітини або вірусні частинки.
З точки зору будови, імуноглобуліни мають Y-подібну форму і складаються з двох однакових легких та двох однакових важких поліпептидних ланцюгів, поєднаних разом дисульфідними зв’язками. Два «верхні» кінці поліпептидних ланцюгів закінчуються аміногрупами і на них розташовуються два однакові сайти зв’язування антигенів, а третій кінець закінчується карбоксильною групою та буває одного з декількох видів. Важкі (Н) та легкі (L) ланцюги існують у кількох варіантах, що відрізняються структурою та функціями, у зв’язку з чим імуноглобуліни ділять на класи, або ізотипи. Виділяють два типи L ланцюгів (κ і λ) і п’ять ізотипів H-ланцюгів (μ, γ, α, δ і ε). У ссавців існує п’ять основних типів антитіл: IgM, IgG, IgA, IgD та IgE. Імуноглобуліни всіх класів мають однакові легкі ланцюги – κ і λ, але структура важких ланцюгів в них відрізняється.
Лікарські засоби на основі імуноглобулінів (або антитіл) відомі давно. Ще в кінці XIX століття німецький вчений Еміль Берінг винайшов препарат для лікування дифтерії на основі сироватки крові перехворілих. Найпершу дозу препарату імуноглобулінів було введено різдвяної ночі 1891 року в Берлінському дитячому госпіталі Бергманна, а пізніше винахідник отримав Нобелівську премію з фізіології та медицини за «переможну зброю проти хвороби та смерті». Друга Нобелівська премія відійшла до Пауля Ерліха у 1908 році за відкриття антитіл та обґрунтування гуморальної теорії імунітету.
Практичне застосування безпосередньо імуноглобулінів стало можливим лише в 50-ті роки ХХ століття після розробки Едвіном Коном (1952) методу спиртового фракціонування плазми крові. Цікаво, що сам термін «імуноглобуліни» з’явився пізніше, ніж спосіб їх виділення – у 1959 р, а наступну Нобелівську премію за розшифрування хімічної будови імуноглобулінів отримали Джеральд Едельман та Родні Портер у 1972 р.
Ранні дослідження та застосування імуноглобулінів були сконцентровані переважно на імуноглобулінах класу G (IgG) та М (IgM). Нові ізотипи імуноглобулінів були ідентифіковані у 1960-х роках. Томас Томаші описав секретовані імуноглобуліни IgA, Девід Роув та Джон Фей відкрили IgD, а Кімісізі Ісізака та Теруко Ісізака відкрили IgE. У 1976 році Судзумі Тонегава почав серію експериментів та показав, що гени, що кодують імуноглобуліни, зазнають перебудов, за рахунок яких створюється величезна різноманітність імуноглобулінів. Варто зазначити, що препарати першого покоління, отримані з плазми крові, були поліклональними та гетерогенними, тобто містили в собі велику різноманітність імуноглобулінів, кожен з яких відрізнявся своєю конкретною специфічністю, і вводилися внутрішньом’язово. У таких імуноглобулінів були виражені побічні ефекти, а сама лікарська форма супроводжувалася болісними відчуттями і мала обмеження за обсягом, допустимим для введення в організм. Однак, вже у 70-80-ті роки було впроваджено технології, що дозволили створити імуноглобуліни для внутрішньовенного введення (ВВІГ).
Одним з поворотних моментів у розвитку імунологічної галузі можна вважати отримання клітинних гібридів – гібридом, здатних синтезувати імуноглобуліни, які прицільно взаємодіють с заданим антигеном. Ці імуноглобуліни отримали назву моноклональних антитіл, а творці найпершої гібридоми Жорж Келер та Сезар Мільштейн у 1984 році отримали Нобелівську премію. Починаючи з того часу плазма крові перестала бути єдиним джерелом імуноглобулінів.
Технологія отримання гібридом не була запатентована, тому гібридизація безперешкодно і швидко поширилася багатьма лабораторіями світу, прискоривши розвиток імунологічної галузі
До речі, відсутність патенту на спосіб отримання гібридом – це не свідоме альтруїстичне рішення, а велика помилка. В липні 1975 році один з фахівців компанії Medical Research Council (MRC) помітив вкрай привабливу для комерціалізації технологію Сезара Мільштейна і попросив останнього надіслати йому неопублікований варіант статті з описом способу, яка в цей час вже очікувала рецензії в журналі Nature. Зауважимо, що на той час у Великій Британії компанія Medical Research Council (MRC) сама по собі не мала права патентувати винаходи. Натомість, патентуванням займалася компанія National Research Development Corporation (NRDC). Представник MRC негайно передав заявку до NRDC з питанням можливості отримання патенту, але відповіді не надійшло. У серпні 1975 р. у Nature вийшла стаття Мільштейна і Келера, і лише у жовтні 1976 року NRDC удостоїла MRC відповіддю, у якій говорилося, що спосіб отримання гібридом не може бути запатентований, оскільки був раніше опублікований у науковому журналі. Даний прецедент викликав великий гнів політичний діячів, зокрема Маргарет Тетчер, а Сезар Мільштейн, навпаки, вважав, що відсутність патенту була благословенням, яке допомогло йому вільно ділитися своїми науковими результатами.
Повертаючись до наших баранів, спочатку моноклональні антитіла були не людськими, а мишачими. Так, у 1985 році Food and Drug Administration (USA) схвалила найперший лікарський засіб на основі мишачого моноклонального антитіла. Однак такі лікарські засоби, природно, викликали у людей імунну реакцію на чужорідний білок. Тому у 1988 р. була розроблена методика гуманізації моноклональних імуноглобулінів, яка дозволяє максимально прибрати чужорідний для людини мишачий білок з імуноглобуліну. Так з’явилися химерні та гуманізовані антитіла. Якщо в химерних антитілах ділянки, які безпосередньо розпізнають антиген, мають мишаче походження, а решта, більша частина, антитіла – людське, то в гуманізованих антитілах частка мишачого матеріалу ще менша.
Розвиток імунологічної галузі на етапі моноклональних антитіл не закінчується, а йде, переважно, по шляху отримання модифікованих моноклональних антитіл і їх фрагментів, а також застосуванню форми для внутрішньовенного введення. Однак, незважаючи на всі досягнення, сучасний ринок препаратів імуноглобуліну представлений як продуктами, отриманими генною інженерією, так і отриманими з плазми крові. На сьогодні можна виділити чотири типи препаратів:
– стандартні імуноглобуліни для внутрішньовенного введення – стандартні імуноглобуліни класу IgG, які мають єдину міжнародну непатентаовану назву – імуноглобулін людини нормальний для внутрішньовенного введення; основні показання до застосування – профілактика або імунотерапія, а також терапія аутоімунних захворювань;
Лікарські засоби на основі імуноглобуліну людини нормального не є генериками, тому що у них різні: спосіб виробництва, склад, вміст IgA та IgM, склад підкласів IgG, способи та кількість стадій інактивації та елімінації вірусів
– збагачені імуноглобуліни для внутрішньовенного введення – ВВІГ, які містять імуноглобуліни класу IgG та збагачені імуноглобулінами класів IgM та IgA; основне показання до застосування – адьювантна терапія бактеріальних інфекцій;
– специфічні або гіперімунні імуноглобуліни для внутрішньовенного введення – ВВІГ, які містять імуноглобуліни класу IgG, при цьому їхня концентрація проти певних збудників є значно вищою, ніж у стандартних імуноглобулінів, наприклад, антицитомегаловірусний ВВІГ та імуноглобулін, збагачений антитілами до HBs; серед показань до застосування можна виділити лікування активної цитомегаловірусної інфекції у імунокомпрометованих пацієнтів, вагітних, новонароджених та дітей раннього віку / профілактики зараження гепатитом В;
– комбіновані препарати, які містять імуноглобуліни та інші активні фармацевтичні інгредієнти (наприклад, комбінацію імуноглобуліну та інтерферону).
Що вигідно відрізняє імуноглобуліни з усього різноманіття сучасних лікарських засобів – це можливість оперативно (але не дешево) отримувати специфічні імуноглобуліни до будь-якого мікроорганізму і застосовувати їх для лікування важкохворих, а іноді й безнадійно хворих пацієнтів.
Дякуємо всім, хто дочитав і кому було цікаво. Поставте нам лайк, аби ми продовжували.
Бажаємо Вам розвитку, нових знань, працюйте з професссіоналами.
Команда Intectica group.
